Năm 1942, Podgorny trở thành Giám đốc Viện Công nghệ Công nghiệp Thực phẩm Moskva trong thời kỳ Thế chiến II. Sau khi giải phóng Ukraine khỏi Đức Quốc Xã, Podgorny tái lập quyền kiểm soát của Liên Xô đối với Ukraine theo lệnh của Ukraine Xô và Chính phủ Liên Xô. Trong những năm sau chiến tranh, Podgorny lấy lại chức vụ cũ là Phó Ủy viên Nhân dân Bộ Dân ủy Công nghiệp Thực phẩm Ukraine Xô, nhưng sau đó được bổ nhiệm làm Đại diện thường trực cho Hội đồng Bộ trưởng Ukraine Xô vào năm 1946. Tháng 4 năm 1950, ông được bổ nhiệm làm Bí thư thứ nhất Tỉnh ủy Kharkiv Đảng Cộng sản Ukraine Xô. Năm 1953, Podgorny được bầu làm Bí thư thứ hai Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Ukraine. Từ năm 1957 tới năm 1963, ông là Bí thư thứ nhất Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Ukraine, chức vụ thực tế quyền lực tối cao ở Ukraine. Với vai trò này, Podgorny đã xử lý tổ chức lại và hiện đại hóa nền kinh tế Ukraine, vốn đã bị tàn phá trong những năm chiến tranh. Ông đã làm tăng tỷ lệ sản xuất công nghiệp và nông nghiệp, cải thiện dân sinh. Ông cũng đặc biệt quan tâm đến việc cải tiến tổ chức đảng và giáo dục cán bộ mới.[2]

Năm 1960, Podgorny trở thành Ủy viên Bộ chính trị Trung ương Đảng Cộng sản Liên Xô, cơ quan hoạch định chính sách cao nhất ở Liên Xô. Năm 1963, Podgorny đã trở nên nổi bật trong hệ thống phân cấp của Liên Xô với tư cách là Ủy viên Ban Bí thư Trung ương Đảng Cộng sản Liên Xô. Với tư cách là người bảo trợ và là người bạn đồng hành thân thiết của nhà lãnh đạo Liên Xô Nikita Khrushchev, ông đã cùng Khrushchev tới trụ sở Liên Hiệp Quốc năm 1960. Podgorny đóng vai trò là phái viên của Liên Xô đến Tiệp Khắc, Đông Đức, Canada, và Nam Tư. Uy tín của Podgorny bị ảnh hưởng mạnh bởi Khrushchev, và Leonid Brezhnev trong thời gian nắm quyền, Podgorny là một thành viên độc lập trong giới lãnh đạo Liên Xô, thậm chí còn độc lập hơn cả Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng Liên Xô Alexei Kosygin.[3]

Ông đã không được lòng Khruschev trong một thời gian ngắn vào năm 1961 khi ông phải chịu trách nhiệm cho năng suất ngô thấp ở Ukraine Xô do "thời tiết xấu", trong khi Khrushchev tuyên bố rằng cây trồng đã bị "đánh cắp" và "ăn trộm".[4] Tuy nhiên, vào năm 1962, Podgorny báo cáo với Khrushchev rằng sản lượng nông nghiệp đã tăng trở lại: Dưới sự lãnh đạo của Podgorny, Ukraine Xô đã tăng gấp đôi nguồn cung cấp ngũ cốc cho Ukraine so với năm trước. Với tài năng của ông trong lĩnh vực nông nghiệp, các nhà bình luận của Thế giới thứ nhất coi Podgorny là một trong những người thừa kế tiềm năng của Khrushchev.[4]

Theo nhà sử học Ilya Zemtsov, tác giả của Chernenko: Bolshevik cuối cùng: Liên Xô vào đêm Perestroika, Brezhnev bắt đầu một âm mưu chống lại Khrushchev khi đặt nền móng chọn Podgorny làm người kế nhiệm tiềm tàng, chứ không phải chính mình.[5]Trong cuộc bãi nhiệm năm 1964 để loại Khrushchev khỏi chức vụ Bí thư thứ nhất Trung ương Đảng Cộng sản Liên Xô và Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng Liên Xô, Podgorny và Brezhnev kêu gọi Ban chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Liên Xô, đổ lỗi cho Khrushchev về những thất bại kinh tế và buộc tội ông ta ý chí luận và hành xử khiếm nhã. Bị ảnh hưởng bởi Brezhnev và các đồng minh, các thành viên Bộ Chính trị đã bỏ phiếu loại bỏ Khrushchev khỏi chức vụ.[6]